睡眠是维持健康的重要生理过程，但现代生活方式的影响使得睡眠质量差和睡眠不足的现象愈加严重，进而导致各类健康问题。睡眠片段化（Sleep Fragmentation, SF）指的是睡眠结构的中断，通常见于阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）、老化和神经退行性疾病。长期的睡眠中断已被证明与多种生理功能障碍有关，包括代谢、认知、心血管和免疫系统的紊乱。例如，睡眠中断可能影响大脑的代谢，并干扰代谢激素的调控（如瘦素和胃饥饿素），从而引起认知功能障碍和2型糖尿病的风险增加。此外，长期的睡眠中断可能导致细胞损伤与死亡，以及阻塞性睡眠呼吸暂停患者常伴有的肠道屏障功能受损和肠道微生物群失衡。因此，解决睡眠障碍对预防代谢功能障碍至关重要。

2024年8月19日，四川大学华西医院的李涛教授团队，联手中国科学技术大学的曹洋教授和新疆自治区人民医院的李南方教授，在《Cell Metabolism》杂志上发表了题为《Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption》的封面文章。该研究关注普遍存在的睡眠问题—碎片化睡眠（Sleep Fragmentation, SF）对葡萄糖代谢稳态和认知功能的影响，首次阐明了乙酸在SF中维持糖代谢稳态和认知功能的重要作用，系统性地探讨了乙酸如何通过激活丙酮酸羧化酶，促进下丘脑星形胶质细胞的糖酵解与TCA循环，调节葡萄糖代谢，从而维持SF状态下的代谢稳态和认知功能。

研究团队利用塔望科技开发的小鼠睡眠剥夺系统，对自由活动的小鼠进行间歇性刺激，进而建立慢性SF模型。研究中，他们还应用了塔望科技的能量代谢系统，以实时监测小鼠在24小时内的进食和活动量。

研究发现，SF小鼠出现了葡萄糖代谢失衡和认知功能损伤，具体表现为糖耐量受损、胰岛素敏感性降低、脑葡萄糖摄取与利用受阻，以及葡萄糖稳态失衡。关于乙酸水平的变化及其对代谢和认知功能的影响，研究显示在睡眠片段化的小鼠中，肠道产乙酸的菌群显著改变。通过核磁共振碳谱（13C-NMR）及13C-Flux分析等技术，研究人员发现下丘脑的乙酸水平增加，而乙酰辅酶A合成酶1（Acyl-CoA Synthetase Short-Chain Family Member, ACSS1）的表达显著下降。这导致在线粒体中的乙酸氧化利用减少，使得其在下丘脑内积聚。

进一步研究表明，外源性提高全身及下丘脑的乙酸水平能够改善SF小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，甚至提升学习记忆等认知功能。相反，降低乙酸水平则加重了SF小鼠的代谢与认知异常，提示在SF状态下，乙酸的适应性增加能够改善由睡眠紊乱引起的糖代谢异常和认知功能损伤。

ACSS1在星形胶质细胞中具有特异性表达，其表达水平在星形胶质细胞中最高。研究者利用星形胶质细胞特异性Acss1基因敲除（Conditional Knockout, cKO）小鼠进行实验，结果表明，在SF状态下，cKO小鼠的葡萄糖代谢和认知功能均优于同窝的野生型小鼠。这证实了下丘脑ACSS1表达的下降导致乙酸的积聚，从而影响了葡萄糖代谢和认知表现。

此外，研究还发现，在SF小鼠的下丘脑室旁核（Paraventricular Nucleus, PVN）区域，星形胶质细胞显著活化。通过神经环路示踪与电生理检测，团队发现PVN与海马之间存在神经结构与功能的联系。通过靶向调控PVN区域的乙酸水平，利用星形胶质细胞特异性干扰或过表达Acss1，可以改变SF小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知功能，进一步证实了PVN区域的乙酸水平在维持这些功能中的关键作用。

在体外培养的下丘脑原代星形胶质细胞中，研究者发现乙酸能够促进星形胶质细胞的葡萄糖摄取，并增强丙酮酸羧化酶（PC）的活性，从而促进糖酵解和三羧酸循环（TCA）。通过共溶剂分子动力学模拟（Mixed-Solvent Molecular Dynamics, MixMD），研究人员确认乙酸小分子与PC蛋白的特定氨基酸结合序列，从而激活该酶。相反，特异性干扰PVN区域中星形胶质细胞的PC表达会部分消除cKO小鼠的糖代谢稳态与认知保护作用。

为了进一步探讨乙酸在治疗葡萄糖代谢异常中的潜力，研究者在SF小鼠、高脂饮食诱导的肥胖小鼠（High-Fat Diet, HFD）以及db/db糖尿病小鼠中进行了为期两周的乙酸钠处理，结果发现乙酸能够改善这些模型小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。此外，研究还通过全基因组关联分析（Genome-Wide Association Studies, GWAS）发现，乙酸与人群中的葡萄糖代谢相关表型（包括空腹血糖、空腹血胰岛素、HOMA-IR和2型糖尿病）存在负的遗传相关性。进一步研究显示，与下丘脑ACSS1表达相关的5个eQTLs-SNPs与葡萄糖代谢、睡眠和认知等表型有显著相关性，而在阻塞性睡眠呼吸暂停合并2型糖尿病患者的临床数据中也观察到乙酸水平的代偿性增加。这些发现进一步强调了乙酸与人类葡萄糖代谢稳态的紧密联系。

综上所述，该研究揭示了乙酸通过促进星形胶质细胞丙酮酸羧化酶的活性，增强糖酵解和TCA循环，从而改善SF小鼠的葡萄糖代谢稳态与认知功能的新机制。此外，研究成果已成为本期《Cell Metabolism》的封面文章。

我们衷心感谢四川大学华西医院李涛教授团队的宝贵意见，使得本次研究得以顺利进行。同时，尊龙凯时开发的睡眠剥夺系统与能量代谢系统在这一研究中发挥了积极作用，有助于提升数据采集的稳定性与便捷性，从而全面解析睡眠片段化小鼠的代谢变化。

李涛教授简介：四川大学华西医院研究员，博士生导师，中组部“万人计划”青年拔尖人才。在科研领域，李教授重点研究线粒体能量代谢与心肌损伤修复，并在《Cell Metabolism》等高影响力期刊发表了超过50篇的SCI论著。作为通讯作者及第一作者，他在国际医学领域中享有盛誉。